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Dos años después de que Shepard hiciera frente a la invasión de los segadores empeñados en destruir la vida orgánica, aparece un nuevo y misterioso enemigo. En los límites del espacio conocido, hay algo que está abduciendo a colonias enteras de humanos silenciosamente. Shepard debe colaborar con Cerberus, una implacable organización que lucha por la supervivencia humana a toda costa para derrotar la amenaza más terrible a la que se haya enfrentado nunca la humanidad. Para participar en esta misión, Shepard deberá reclutar al mejor equipo de especialistas de la galaxia y dirigir la nave más poderosa jamás construida. Aunque todo el mundo piensa que se embarca en una misión suicida, Shepard está dispuestos a demostrarles que se equivocan.