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Mafia 2 se desarrolla a finales de los 1940 y principios de 1950, en una ciudad ficticia llamada Empire Bay y está fielmente inspirada en San Francisco, Chicago y Nueva York, aparte de esto habrá una zona rural que será más pequeña que la de su antecedente Mafia, pero la ciudad le doblará el tamaño.
El protagonista será Vito Scaletta, un joven siciliano hijo de padres inmigrantes de Sicilia que vuelve a casa tras su involuntario paso por la guerra por cometer un delito, al llegar a Empire City, Joe Barbaro, su amigo de infancia le recibe, y comienza a introducirle en los peligrosos circuitos de la mafia.
El juego está fielmente inspirado en la época de los 1940 y 1950, los coches, ropa, arquitectura, armas, etc... Sus gráficos son de última generación, y el escenario estará lleno de vida y detalles.