El juego original transcurre en la noche del 24 de julio de 1998 en las afueras de Raccoon City, en Raccoon Forest dentro de las Montañas Arklay, donde ocurren una serie de extraños asesinatos. Las víctimas fueron atacadas por un grupo de asaltantes de alrededor de 10 personas, que dejaron marcas de canibalismo. El ayuntamiento local envía al equipo Bravo del grupo de élite, los S.T.A.R.S. ("Special Tactics And Rescue Squad"). Después de que el contacto con el equipo Bravo se pierde, se envía al equipo Alpha para encontrarlos y continuar la investigación. El equipo Alpha localiza el helicóptero del equipo Bravo derribado, pero no hay indicios de supervivientes; sólo una mano mutilada (en la versión de Nintendo GameCube se encuentra el cadáver de Kevin Dooley). Mientras buscan nuevas pistas en el área, el equipo Alpha es atacado por una jauría de cerberus, uno de los cuales mata a un miembro del equipo, Joseph Frost. El piloto del helicóptero, Brad Vickers, despega y los abandona. Perseguidos por los cerberus que mataron a su colega, el equipo Alpha se ve obligado a buscar refugio en una mansión cercana, que se cree abandonada.
Con los cerberus fuera de la mansión, los miembros del equipo Alpha (Jill Valentine, Chris Redfield, Barry Burton y Albert Wesker) se encuentran atrapados dentro. Oyen un disparo, y es en esos momentos cuando el jugador toma el control del personaje seleccionado. Uno de los primeros descubrimientos que se hacen es encontrar el cuerpo de un miembro del equipo Bravo, Kenneth Sullivan, siendo devorado por un zombi. Una serie de documentos y archivos encontrados sugieren que un grupo clandestino de investigación lleva a cabo una serie de experimentos ilegales en la propiedad bajo la autoridad y supervisión de los conglomerados farmacéuticos conocidos como Umbrella. Las grotescas criaturas que rondan la mansión y la región circundante son el resultado de estos experimentos, que se han puesto de manifiesto en el personal de la mansión y en diversos animales e insectos a partir de un potente agente biológico conocido como T-Virus, el cual es extremadamente contagioso (de ahí el título japonés, "Riesgo Biológico" o "BioHazard").
Después de recorrer una serie de túneles, pasillos y edificios, el jugador descubre un laboratorio subterráneo secreto que contiene registros detallados de estos experimentos bajo la supervisión de Umbrella. En el laboratorio, Wesker revela que él es un doble agente que trabaja para Umbrella y su intención es liberar al Tyrant-002 (dependiendo de lo que haga el jugador durante el juego, éste momento y los que prosiguen son diferentes), un monstruo gigante humanoide. Tras la liberación, el Tyrant-002 se dirige hacia Wesker (lo mata) o Barry (lo deja momentáneamente fuera de combate). El jugador, entonces, debe derrotarlo. Una vez hecho esto, si se juega con Jill y se salva a Barry, Wesker activa el programa de autodestrucción; si se juega con Chris y se salva a Rebbeca, ella lo activa, en los casos restantes esto no sucede (la mansión no es destruida y se obtienen los finales malos). Antes de escapar en el helicóptero (ya que Brad decidió volver), el Tyrant sale del suelo y ataca al jugador (si el sistema de autodestrucción no se activó el Tyrant no aparece; queda vivo en la mansión). Finalmente el Tyrant es destruido por un lanzacohetes que Brad Vickers arroja al jugador. Entonces se puede ver el final correcto, que varía dependiendo de quiénes sobrevivan de los equipos Alpha y Bravo.