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Argumento ¿Que pasaría si la naturaleza comenzara a reclamar lo suyo? Esta es la pregunta que da el giro argumental principal de la historia. La naturaleza a comenzado a reclamar lo suyo, los científicos han descubierto un nuevo virus peligroso que hace que a las persones les broten estructuras parecidas a hongos y que su conducta sea salvaje y peligrosa, el virus ha comenzado a mutar a la humanidad hasta convertirlos en algo parecido a Zombies. La historia comienza 20 largos años después del brote del virus, la mayor parte de la humanidad ha colapsado, quedan muy pocas personas que han sobrevivido al virus. Todo esto ha forzado a crear zonas de cuarentena, bajo ley marcial, gobernada por militares. Los militares hacen todo lo posible para mantener a la raza humana viva, por lo que hay estrictas normas de seguridad y las mínimas infracciones pueden conllevar a pena de muerte. Cualquier humano que sea detectado con el virus será sacrificado inmediatamente, sin peros ni excusas, no hay excepción. La historia gira entorno a Joel, un mercenario y contrabandista de armas, drogas y demás cosas ilegales dentro y fuera de las zonas de cuarentena. Este es encargado por un amigo, de una misión que podría costarle su libertad y vida: transportar a una joven huérfana de entre 14 y 17 años, llamada Ellie, sana y salva fuera de la zona de cuarentena hasta su amigo y/o jefe. Ellie, siendo menor de 20 años, no conoce como fue el mundo antes del brote del virus por lo que se ha visto a madurar extremada, dramática y rápidamente. Los padres de esta fueron probablemente "sacrificados" durante los primeros años del brote. Dos sucesos provocan que ambos sean "desterrados" de la Zona de cuarentena: Ellie provoca un grave problema con sus compañeros de clases y Joel falla en la primera parte de la misión: sacarla sin que nadie se dé cuenta. Ambos son perseguidos por los militares y se ven obligados a tomar una ruta peligrosa y distinta a la establecida, la cual era para llegar sanos y salvos a su destino. Juntos tendrán que abrir paso por las abandonadas y ahora dramáticamente cambiadas calles de Estados Unidos (ahora reclamadas por la madre naturaleza) hasta su destino. Desde aquí se presume que empieza el juego. Poco después de el inicio del juego, Joel se encuentra con un viejo amigo, o amiga, por lo que decide abandonar a Ellie pero algo sale mal y desde entonces comienzan a desarrollar una gran amistad. Desde este momento, la relación de los personajes pasara a ser el tema principal del juego, dejando a los zombies como un tema secundario.