La historia empieza exactamente donde termina Half Life: Episode One, haciendo un breve resumen de la historia conocida hasta ahora, y después de este repaso nos encontramos en el vagón de tren donde escapamos, totalmente destruido por la explosión de Ciudad 17. Alyx Vance se encuentra con vida y ayuda a Gordon a salir del tren, tras lo cual le devuelve el arma gravitatoria. Ambos descubren que donde antes estaba la ciudadela de Ciudad 17 ahora hay un haz de energía gigante que emana explosiones espontáneas cada cierto tiempo. Este haz finaliza en un enorme círculo resplandeciente en el cielo. Después de un corto avance, Alyx se logra comunicar con su padre, Eli Vance y el doctor Kleiner, quienes explican que aparentemente el haz de energía es la creación de un portal gigante que tiene planeado la Alianza para una nueva invasión en masa. Alyx avisa a su padre, Eli, de que encontró una información en la ciudadela, dejada por la doctora Mossman que podría ser importante. Todos los científicos apuestan a que en esos datos, está el código de apertura y cierre del portal, y por eso la Alianza ha estado persiguiendo a Alyx y Gordon. De nuevo ambos emprenden un nuevo viaje en dirección a White Forest, la base donde se encuentra Eli Vance e Isaac Kleiner, añadiendo un nuevo personaje, el doctor Magnusson, un hombre pedante y de pocos amigos que está desarrollando un cohete para destruir el portal gigante, pero que requiere de la información que Alyx y Gordon tienen.
En el camino Gordon y Alyx son atacados por un "Raptor", ("Hunter", en la versión de habla ingles) que deja a esta última malherida, pero son encontrados por un vortigaunt que estabiliza a Alyx y sabe de una cura para sus heridas. Dicha cura consiste de un extracto proveniente de las guardianas de las hormigas león, por la cuál, Freeman tendrá que luchar dentro de las guaridas de las hormigas. Mientras los vortigaunts están realizando la cura a Alix Vance, G-Man aprovecha y hace una nueva aparición. En ella le explica a Gordon sus verdaderos planes respecto a Alyx, revelando que no la rescató de Black Mesa desinteresadamente. Luego G-Man se arrodilla junto a una inconsciente Alyx y le susurra al oído que cuando vuelva a ver a su padre, le diga la siguiente frase: "Prepárate para consecuencias imprevistas". Alyx despierta recuperada de sus heridas y retoma el camino junto a Gordon. Pronto descubren que la Alianza se está movilizando en dirección a White Forest, por lo que es necesario un vehículo para llegar allí antes que ellos y avisar a Eli Vance y los demás.
Después de conseguir un coche ideal para la travesía, y de superar sucesivas emboscadas de la Alianza, Alyx y Gordon llegan a White Forest a tiempo, donde entregan la información de la doctora Mossman y los códigos del superportal. Gordon consigue intercambiar algunas palabras con Eli Vance después de que este reciba el inquietante mensaje de G-Man por boca de su hija. Es entonces que, Eli, revela que también conoce a G-Man, refiriéndose a él como "nuestro viejo amigo". Sabe que los ha estado manipulando desde que se presentó en Black Mesa con el cristal que Gordon puso en la Cámara de Resonancias de Materiales Anómalos, y lamenta que ahora esté usando a Alyx como mensajera. También consiguen ver el vídeo de la doctora Mossman, quien salió de White Forest hace poco hacia un lugar desconocido, aunque por las imágenes parece ser algún lugar del ártico. El doctor Kleiner descubre entonces que su grabación incluye datos sobre un misterioso barco: el "Borealis". Dicho barco, llevaba toneladas de material de los laboratorios de Aperture Science, y que se desvaneció sin dejar rastro. Kleiner lo ve como una oportunidad única para luchar contra la Alianza, pero Eli Vance teme que su poder pueda provocar otro nuevo incidente de las magnitudes de Black Mesa. Es en ese momento, cuando Gordon es puesto al frente de la ofensiva para repeler a los zancudos que se acercan, ya que uno solo de ellos podría destruir el cohete de Magnusson, encargado de cerrar el portal de la Alianza. Tras una dura batalla entre humanos, raptors y zancudos alrededor de White Forest, Gordon regresa triunfante tras destruir a todos los enemigos.
Finalmente el cohete está listo para ser lanzado con los datos del portal a bordo. Tras unos tensos minutos, el cohete, ya en la atmósfera, consigue cerrar el portal gigante. Ahora la nueva mision de Gordon y Alyx es la búsqueda de Judith Mossman y del Borealis, por lo que se disponen a tomar un helicóptero que los lleve al norte. Eli le dice confidencialmente a Gordon que ese barco debe ser destruido cueste lo que cueste, seguramente porque sabe que, además de Black Mesa, solo Aperture Science ha experimentado con portales.
No obstante, el inicio de esta nueva aventura se ve opacado por una tragedia: justo cuando Alyx y Gordon se despiden de Eli para tomar el helicóptero, dos Cónsules, las verdaderas mentes alienígenas que controlan la Alianza, irrumpen de repente en el hangar. Estas criaturas, semejantes a las babosas, poseen un poder mental que inutiliza a Gordon y Alyx, dejando a Eli a su merced. Ante los ojos horrorizados de Alyx, su padre muere víctima de las criaturas, que penetran en su cabeza. En el último momento Dog irrumpe en la escena y logra llegar a tiempo para salvar del mismo destino a Alyx y a Gordon. El juego termina con los llantos de Alyx junto al cuerpo de su padre mientras Dog y Gordon ven horrorizados la escena, una fuerte premisa para Half Life 2 Episode Three.